网络知识 娱乐 可降解铁基植入物的制造和加工进展:综述(2)

可降解铁基植入物的制造和加工进展:综述(2)

长三角G60激光联盟导读

本文着重于全面回顾和分析迄今报道的用于开发可生物降解铁基骨科植入物的各种制造和加工技术。本文为第二部分。

用于开发铁基可降解植入物的冶金和表面改性

除了上一节中讨论的传统和先进制造方法外,还尝试了各种冶金和表面改性技术来调整铁基合金的降解行为。如图8所示,这些技术可分为合金化、微观结构改性、表面改性和形态改性。许多研究人员试图利用电化学电位的差异,通过将铁基系统与更贵的元素(如Mn、Au和Ag)合金化来提高其降解速率。微结构改性技术主要集中于发展多相微结构。预期这种微观结构比单相合金降解更快。表面改性技术包括注入初期的稳定性涂层、在表面浸渍贵金属以产生微原电池、通过化学处理进行表面转化等方法。通过发展多孔形态改善表面积也是提高降解率的技术之一。

图8 铁基BMs加工技术及其效果综述。

合金化

合金化是提高铁降解特性的主要方法之一。Hermawan等人研究了通过加入Mn作为合金元素制备可降解铁合金的可行性。由于Fe和Mn之间标准电极电位的差异,形成了比纯Fe降解快得多的不太贵的Fe–Mn固溶体。对Fe-Mn体系的微观结构、腐蚀、磁性和毒理学特性的研究表明,Mn可被视为提高降解率的一种可能的合金元素。此外,锰是健康骨组织和几种酶系统生长、发育和再生所必需的微量元素。因此,Fe–Mn合金受到了广泛关注,Mn现在被认为是BMs铁基体中的首选合金元素。

Fe(a,c)和FeMn30(b,d)的断裂面。

Hermawan等人研究了不同重量百分比(20、25、30和35%)的Mn在Fe中的作用,发现添加Mn提高了腐蚀速率,并随着Mn含量增加超过30%(按重量计),开始降低。Čapek等人开发了一种含30%(重量)Mn的铁合金,在动电位极化(PDP)试验中,其腐蚀速率是纯铁的20倍。然而,由于钝化层的形成,在SBF中的浸没试验中报告了降低的降解率。Traverson等人将铸态冷拉Fe–30Mn合金插入Sprague–Dawley大鼠的骨骼中,以评估合金的体内降解行为。6个月后,与常规SS316L相比,观察到部分吸收,骨细胞整合增加。发现该合金具有生物相容性,在宿主上没有任何炎症反应。然而,值得注意的是,大量锰会造成中毒和神经毒性效应。Drynda等人研究了具有低锰含量(0.5至6.9重量%)的铁锰合金的降解和生物行为。合金的体外降解率显示出良好的结果。然而,由于磷酸盐钝化膜的形成,在体内研究期间未观察到显著降解。

研究人员还探索了其他合金元素的组合,如Pd、Ca、Mg和C以及作为主要合金元素的Mn。Schinhammer等人报告称,向Fe–10Mn合金中添加少量Pd可使降解速率增加四倍。作者认为,这种加速降解是由固溶体的形成和Fe基体与精细分散的富Pd金属间相的电偶相互作用驱动的。作者还研究了添加C和Pd的Fe-21Mn体系。在EIS研究中,两种合金的极化电阻均显著降低(约102Ωcm2),表明降解率有所提高。Hong等人研究了添加钙和镁对Fe–35Mn合金降解和生物相容性的影响。Liu等人报告称,在PDP试验期间,向Fe–30Mn中添加1%(按重量计)Si使合金的腐蚀电流密度增加了2.5倍。

Xu等人(2015a)合成了一系列Fe–28Mn基合金,其中Si含量高达8%,通过电弧熔炼,然后进行热锻。Fe–28Mn–6Si合金的降解速度比Fe–Mn合金快近80%。锻造Fe–Mn–Si合金中存在的双相、不同的晶粒尺寸和局部点蚀导致降解率增加。Drevet等人(2018年)发现,向Fe–30Mn合金中添加5%的硅将其降解率提高到0.80 mmpy。最近,Trincă等人(2021)评估了FeMnSi和FeMnSiCa合金的体外和体内分析。在Ringer溶液中的体外电化学腐蚀行为表明,含钙合金的整体耐腐蚀性降低了一个数量级以上。对兔胫骨进行28天的体内研究表明,钙的存在提高了合金的降解率,并促进骨诱导和骨传导。

通过动电位极化试验获得的纯Fe和Fe–HA复合材料的估计腐蚀速率。

Mandal等人研究了掺铜铁锰植入物的抗菌性能。在不影响其细胞相容性的情况下,观察到Fe-Mn-Cu系统的降解比纯Fe高六倍,并具有显著的杀菌效果。Hufenbach等人(2017年)报告称,将0.025%(按重量计)的S微合金化为Fe–30Mn–1C可将基体合金的降解率提高10%。S的加入导致在基体中形成MnS沉淀,这影响了腐蚀机制,导致腐蚀速率增加。浸没和电化学测试证实,与纯铁相比,Fe–Ga合金的快速降解和腐蚀电位降低。

Kraus等人对铁基BMs合金进行了体内研究,将铁基销插入Sprague–Dawley鼠的股骨。手术后,伤口在1-2天内出现轻度水肿,与临床特征一致。组织学发现,植入物附近组织中的铁降解产物主要为Fe3+,相对较小的Fe2+。没有炎症或局部毒性,也没有植入物邻近组织因降解而受损。Fântânariu等人的研究表明,Fe–Mn–Si合金皮下植入物比胫骨植入物更具生物相容性,尽管其降解速度较慢。然而,由于多孔结构,硅含量较低的多孔Fe–Mn–Si合金(按重量计小于4%)表现出更好的降解。

(a)纯Fe,(b)Fe–5重量%HA(100–200μm),(c)Fe–5wt%HA(1–10μm),(d)Fe–5kt%HA(<1μm),在nital 4%中蚀刻30 s。显微照片(b)和(c)显示HA相很好地嵌入铁基体中,而显微照片(d)显示HA从铁基体分离。(d)中的红色箭头指向HA分离后在表面上形成的空腔。

微观结构改性

将第二相掺入Fe基质是提高Fe复合材料降解速率的另一种方法。这些次级相在阳极Fe基质中充当阴极,形成微电流偶联。这导致腐蚀电位降低和腐蚀电流增加。将Au,Pt,Pd和Ag等贵金属元素作为第二阶段添加到Fe基体中以改善降解性能。贵元素形成细小且均匀分布的金属间相,在铁基质中产生微电流偶联,为电偶腐蚀提供更多活性位点。

Pd在高温下可与铁混溶,并可通过适当的热处理工艺在铁基体中沉淀。Schinhammer等人向铁基体中添加了1%(按重量计)的贵Pd。在SBF中的28天浸没试验中,Pd合金化使Fe–Mn系统的降解速率加倍。加速降解速率是由均匀分布的富Pd相引起的,在铁基体中形成微原电池。此外,该沉淀物通过降低边界处的齐纳阻力效应来强化合金。银是另一种贵金属,由于其较高的电化学电位,用于加速铁基植入物的降解、生物相容性和抗菌特性。通过向Fe中添加2%(按重量计)的Ag和Pd,显示出提高的降解速率。Pd的引入不影响细胞相容性,这表明,只要离子释放速率低于耐受范围,铁基合金就具有细胞相容性。

浸没试验后样品表面概览:a)纯Fe,b)FePd2。

使用其他贵金属如Pt和Au来加速Fe的降解。Pt(+ 1.18 V vs SHE)和Au(+ 1.69 V vs SHE)具有高电化学电位和生物相容性,使其成为BMs应用的铁基质中的理想第二相。Huang等人报告称,向铁基体中添加5%(按重量计)的Pd和Pt可显著提高纯铁的降解率,尤其是Fe-Pt复合材料。在静态浸没试验中,添加Pd和Pt使Fe的降解率分别提高了约50%和100%。作者认为,精细分布的Pd和Pt相充当阴极位置,大块Fe基体充当阳极,产生大量微电耦合,导致更高的降解率。在Fe基质中添加Pd和Pt相不会对L-929和ECV304细胞产生任何细胞毒性。作者报告了在Hank溶液中进行体外浸泡试验期间Fe-Au(含2,5重量百分比)和Fe-Ag(按重量计2,5%)复合材料的类似机制和增强的降解,对L-929,EA.Hy-926和VSMC细胞没有任何细胞毒性作用。

据报道,可溶性生物陶瓷在铁基质中的分散可提高生物降解率。Ulum等人(2014)报道,将5%(重量)的羟基磷灰石(HA)/5%(重量)磷酸三钙(TCP)/5%(重量)的双相磷酸钙(BCP-40%(重量)HA和60%(重量)TCP)掺入Fe基质(图9)以达到和提高降解速率。体外浸泡试验表明,与纯铁相比,复合材料的降解率显著提高。当在SBF中测试14天时,HA、TCP和BCP在铁基质中的分散将降解率分别提高2、5和3倍。据报道,与纯Fe相比,生物陶瓷相将生物相容性提高了20%。

图9 纯Fe、b Fe–HA、c Fe–TCP和d Fe–BCP的SEM图像和EDS光谱。

Wang等人制备了以大量(20-40%重量)硅酸钙(Ca2SiO4)作为第二相的铁-生物陶瓷复合材料。Fe基体中精细分布的Ca2SiO4生物陶瓷表现出与人骨几乎相似的压缩和弯曲强度,并在SBF中浸泡7天时增强降解。向铁中添加20%(重量)的CS将降解率提高了三倍,当添加到40%(重量)CS时,样品的降解率提高八倍。此外,与纯铁相比,含20%(重量)CS的复合物在促进hBMSCs增殖方面表现出更高的效果。Reindl等人通过在0.9%NaCl溶液中的长期体外浸泡试验,研究了向纯铁基质中添加不同体积百分比的β-TCP对降解率的影响。浸泡56天后,所有样品的降解率均增加,含40%体积β-TCP的复合材料的降解率显著增加28%。

Cheng和Zheng生产了两种不同的复合材料,W(2%和5%重量)和CNT(0.5%和1%重量)。电化学腐蚀试验表明,向铁基体中添加W可使腐蚀增加约10至20倍,尽管浸没试验显示降解率没有显著增加。然而,在电化学测试中,向Fe中添加CNT加速了腐蚀几乎13倍,在浸没测试中,加速了几乎两倍的降解。两种复合材料在细胞相容性和血液相容性方面均令人满意。作者还研究了Fe基质中的Fe2O3对各种Fe2O3的可降解植入物应用的影响。在低浓度(Fe–2 Fe2O3和Fe–5 Fe2O3)下,发现了新相FeO,而不是Fe2O3,所有成分都增加了Fe的降解速率。在电化学和浸没试验中,含5% Fe2O3的复合材料比其他材料降解更快。细胞培养研究表明,所有复合材料与L929、VSMC和ECV304具有生物相容性。

最近,Zhao等人研究了石墨烯氧化物(GO)在铁中的作用,开发了以均匀分布的GO纳米颗粒作为第二相的Fe–xGO(x含量范围为0.4重量%至1.6重量%)复合材料。电化学测试表明,随着GO含量的增加,Ecorr值向负侧移动,这意味着更高的降解率。类似地,在浸没试验中,释放的铁离子浓度比纯铁高20%,表明由于GO和铁基体之间的微电耦合,Fe–xGO降解速度更快。

表面改性

表面改性是调整BMs生物活性、生物相容性和降解的常用方法。金属表面的处理有助于调整生物活性,从而改善骨整合和血液相容性。

Huang等人(2016b)使用金属蒸气真空电弧(MEVVA)技术将银离子浸渍到纯铁表面。在表面上观察到60nm厚的Ag2O和Ag层,其中Ag浸渍到亚表面Fe基体中。在电化学和浸没试验中,表面上的Ag和Ag2O颗粒通过电偶腐蚀促进了Fe的降解速率。在电化学测试和浸没初期,由于表面上的Ag注入,Fe的腐蚀速率增加了一倍。而在浸没15天后,由于溶液侵蚀了含银表面和次表层,因此没有看到实质性差异。使用L-929、EA进行细胞培养研究。hy-926和VSMC细胞显示出比纯Fe稍低的活性,尽管减少在可接受的范围内。作者还使用相同的程序研究了锌注入对铁表面的影响,并报告了类似的结果。

(a) EDS分析,(b) AES测量,(c)全范围的结合能测量和(d) Zn - 2p的高分辨率XPS光谱。

通过引入贵金属进行表面改性也加速了铁基BMs的降解。Cheng等人报告称,在Fe表面上真空溅射微图案阵列Au可有效提高其降解率。三种不同尺寸对微图案化Au阵列对纯铁降解的影响进行了研究。作者认为,提高的降解速率和均匀的腐蚀行为主要是由于金和铁之间的原电池的产生。Huang和Zheng使用类似的方法在铁表面创建了铂盘的图案(如图10所示)。在电化学和浸没试验中,涂层铁的降解率几乎是未涂层铁的三倍。所有试样对EA无毒。Li等人最近证明,纳米厚的氧化锌层可以有效控制高度互连的多孔铁的降解。该涂层显示出显著的抗菌活性,作者提出这些具有3D多孔结构的ZnO涂层多孔支架可能是骨再生和修复的潜在抗菌支架。

图10 纯铁表面创建的铂盘形貌。

Wen等人通过电泳沉积磷酸钙/壳聚糖层对铁泡沫表面进行了改性。涂层铁泡沫在(磷酸盐缓冲盐水)PBS和SBF中浸泡后显示出更好的降解。Yusop等人究了用PLGA涂覆纯多孔铁的效果。他们使用真空渗透法生产致密PLGA填充的多孔铁,使用浸涂法生产低密度PLGA填充多孔铁。与低密度PLGA填充的多孔铁和多孔铁相比,在PBS溶液中浸泡四周的试验中,致密PLGA填充多孔铁显示出显著的降解改善,降解率为6.42 mmpy,而低密度PLGA填充的多孔Fe和多孔铁的降解率分别为0.76和0.33 mmpy。聚合物涂层的水解是导致降解速率增加的主要因素。随着PLGA水解的进行,该区域的pH值降低,促进降解产物的溶解并加速降解反应。尽管PLGA涂层的铁降解更快,但对人成纤维细胞的细胞相容性没有影响。

Haverová等人研究了聚乙二醇(PEG)涂层对铁泡沫表面的影响。涂层样品的腐蚀电位变为负侧,导致腐蚀速率为0.53至0.70 mmpy,远高于未涂层铁的腐蚀速率。在SBF中静浸12周后,他们观察到所有涂层样品的失重几乎是未涂层Fe的两倍。铁降解速率的增加是由于亲水聚合物层和Fe表面之间的界面接触。Oriňaková等人通过使用成人真皮成纤维细胞(HDFa)的间接和直接细胞培养方法,研究了PEG涂层铁泡沫的体外生物相容性。所有PEG涂层样品的存活率均大于90%,细胞生长率比纯铁提取物高20-50%。

24小时后粘附的HDFa细胞的荧光显微镜图像 h在铁基泡沫表面上孵育:Fe(a);Fe-PEG1(b);Fe-PEG3(c);以及不锈钢(SS)作为控制基板(d)。

根据Qi等人的研究,金属-聚合物复合涂层工艺是控制金属降解的有效解决方案。聚合物如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和聚乳酸(PLA)被涂覆在铁上,以调节其在仿生条件下的降解。浸入Hank溶液后,有/无聚合物涂层的铁的降解形态如图11所示。PLA涂层铁的腐蚀电流密度几乎是裸露和PMMA涂层铁的三倍。由于PLA可以水解形成末端羧基,因此还研究了H+和乳酸离子对铁降解的影响。此外,在铁表面形成钝化层对缓腐蚀速率有显著贡献。因此,PLA涂层可能通过增强氧还原来加速铁腐蚀,利用氢离子的缓慢释放和组织形成期间氧通过聚合物涂层的高渗透性。PLA水解和聚合物涂层减轻了钝化层的沉积,这导致Fe附近的局部pH值增加,并导致进一步降解。

图11 浸入Hank溶液后,有和无聚合物涂层的铁的降解形态。

除上述方法外,还进行了激光辅助表面改性以改善铁基BMs的特性。Sun等人研究得出,使用连续激光和脉冲激光(纳秒和飞秒激光)对可降解Fe-30Mn表面进行不同程度的烧蚀。飞秒激光产生的纳米结构提供了更大的表面积,并将Fe–30Mn合金的腐蚀速率提高了约40%。他们还发现,激光改性的Fe–30Mn表面可以促进生物应用的生物降解性和生物相容性。根据Hočevar等人(2017年),铁锰合金的表面激光处理比未处理的铁锰合金提高腐蚀速率六倍。

Donik等人(2018)以类似的方式改变了Fe–Mn合金的表面拓扑,并使用PDP和EIS测试研究了Hank溶液中的腐蚀行为。PDP研究表明,抛光Fe-Mn合金的腐蚀速率是未抛光Fe-Mn合金的八倍。此外,EIS研究表明激光处理后电荷转移电阻显著降低。在这两项研究中,作者认为,更高的降解率是由于超亲水表面的发展,在激光处理过程中形成的含纳米特征氧化物的表面积增加,如图12所示。

图12 Fe–Mn激光织构样品表面形貌的SEM图像。

同样重要的是,在降解中实现的增强不应阻碍组织再生。这在植入的初始阶段以及使用具有相互连接的孔隙率和小支柱厚度的结构时至关重要。因此,研究人员试图解决由于表面改性提高降解速率而导致的过早失效。Adhilakshmi等人发现,纯铁上的锌-磷酸锌-磷酸钙复合涂层的阴极电沉积是一种有希望的方法,可在初始阶段提高植入物表面的生物活性和稳定性。Zhu等人考虑了过早失效,并研究了在40 kV提取电压下的镧离子注入,以改善表面性能,并在初始注入期间延迟Fe的降解速率。铁表面上La2O3的形成大大减缓了铁离子从表面的迁移,降低了腐蚀电流密度。类似地,包含两种氮化铁的表面转化化合物层在0.9%NaCl溶液中显示出显著的耐腐蚀性。这些保护膜延迟了由于注入初始阶段的腐蚀而导致的铁基BMs机械完整性的劣化。然而,Feng等人和Lin等人的长期体内降解研究表明,铁表面的氮化显著提高了降解率。

总结和未来展望

报告的工作建立了铁基系统用于生物降解植入物的能力。然而,这种产品尚未在全球市场推出。这些工作强调,临时植入物需要表现出均匀的降解速率,以避免过早失效。这主要取决于降解机制,可以通过改变微观结构和成分来调整降解机制。研究表明,适当结合制造路线和加工技术,如合金化、微观结构改性和表面改性,有助于开发铁基生物医用材料。

在制造路线中,粉末冶金(PM)和铸造路线是研究人员采用的主要技术。通过粉末冶金制备的开孔多孔铁基材料显示出合适的降解速率,其机械性能类似于人骨。然而,需要进行更多的研究以优化孔隙形态,使其与骨组织相似,从而提高生物活性并增强骨整合。与粉末冶金制备的材料相比,铸造材料具有更高的密度和强度。

(a)使用NaCl作为间隔物制备的AZ91D支架;(b) CAD设计的Mg支架和以下负模成型;(c)通过激光穿孔技术制造的蜂窝结构镁支架;(d)金属/气体共晶单向凝固法制备的莲花型多孔纯镁。

3D打印技术是一种先进和创新的方法,用于开发精确的三维支架和植入物。该方法可有效地用于将贵元素加入到铁体中,并且这种系统预计将表现出均匀且加速的降解速率。此外,3D打印方法可以根据每个患者的个人需求进行定制,从而提高治疗过程的有效性。电铸、磁控溅射和紫外光刻技术被提议在制造用于特定应用的薄切片植入物方面具有潜在的范围,包括骨笼和薄板。

在加工技术中,合金化有效地改变了铁基材料的显微结构和降解性能。Mn是Fe中最常用的合金元素。非传统合金元素如Zn、Si和Ag也与Mn一起加入。在体外降解试验中,大多数合金元素加速了降解速率。类似地,添加贵元素,如Cu、Pt、Pd和Au,通过电流耦合提高了降解速率。添加生物活性和生物相容性生物陶瓷相也改善了骨整合。然而,需要研究与生理环境中的合金元素相关的毒性及其消除/吸收机制。事实上,对人体内元素的生物活性行为缺乏了解。深入评估人体对这些新植入物的反应是值得研究的。

骨折修复和重建的阶段。

一些研究集中于使用金属、聚合物和生物陶瓷材料对植入材料进行表面改性。特别是,多孔铁上的聚合物和磷灰石涂层增强了材料的生物降解和生物相容性。尽管表面改性显著提高了生物活性,但其对机械性能的影响仍有待研究。生物降解铁基骨植入物的未来研究必须集中于体外细胞培养和体内实验,以阐明生物界面特性。此外,解决可降解材料实验室试验的现有局限性对于正确预测长期降解机制至关重要。

由于与生理环境的复杂相互作用,铁基可降解骨植入物的开发预计需要更长的时间。该研究现在必须集中于确定合金元素类型、成分和加工之间的适当关系,以实现所需和受控的降解速率。在不久的将来,需要对各种制造和加工技术进行更多的多学科研究,以加快这一过程并将其转化为临床试验。


来源:Progress in manufacturing and processing of degradable Fe-based implants: a review, Advertisement, doi.org/10.1007/s40204-022-00189-4

参考文献:Sankara Narayanan TSN (2020) Cathodic electrodeposition of zinc-zinc phosphate-calcium phosphate composite coatings on pure iron for biodegradable implant applications. New J Chem 44:6475–6489. https://doi.org/10.1039/d0nj00991a

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